تطور وتحديات
العلاج الجيني
أ. منيفة الحاج – تمريض – الجامعة اللبنانية – لبنان
في عام 1991، قال جيمس واتسون «إن الكثير من الناس يقولون إنهم قلقون بشأن التغييرات في تعليماتنا الجينية. لكن هذه التعليمات الجينية هي مجرد نتاج للتطور، تم تشكيلها بحيث يمكننا التكيف مع ظروف معينة ربما لم تعد موجودة نعلم جميعًا كم نحن غير كاملين، فلماذا لا نصبح أفضل قليلًا في البقاء على قيد الحياة؟».
منذ البداية، يدرك البشر أن الخصائص المميزة للوالدين يمكن أن تنتقل إلى أطفالهم. فنشأت التكهنات الأولى عند الإغريق القدماء، واستمرت بعض هذه النظريات لعدة قرون. بدأت الدراسات العلمية الجينية في أوائل خمسينيات القرن التاسع عشر، عندما قام الراهب النمساوي «جريجور مندل»، في سلسلة من التجارب على البازلاء الخضراء، بوصف نمط الوراثة من خلال ملاحظة الخصائص الموروثة كوحدات منفصلة، والتي نعرفها اليوم باسم الجينات. حتى عام 1950، لم يُعرف الكثير عن الطبيعة الفيزيائية للجينات، وكان ذلك عندما طور عالم الكيمياء الحيوية الأمريكي، جيمس واتسون، وعالم الفيزياء الحيوية البريطاني، فرانسيس كريك، النموذج الثوري للحمض النووي ذي الشريط المزدوج. في عام 1970، اكتشف الباحثون سلسلة من الإنزيمات التي مكنت من فصل الجينات في مواقع محددة مسبقًا على طول جزيء الحمض النووي وإعادة إدخالها بطريقة قابلة للتكاثر. أعدت هذه التطورات الجينية سيناريو ظهور الهندسة الجينية بالإضافة إلى إنتاج الأدوية والأجسام المضادة الجديدة، واعتبارًا من عام 1980، اعترف العلماء بالعلاج الجيني.
كانت القدرة على إجراء التعديلات المحلية في الجينوم البشري هدفًا للطب منذ اكتشاف الحمض النووي كوحدة أساسية للوراثة. يتم تعريف العلاج الجيني بأنه القدرة على تحسين الجينات عن طريق تصحيح الجينات المتغيرة أو طفرات الجينات كوسيلة للعلاج.
يعد العلاج الجيني حاليًا مجالًا يمارس في مختبرات الأبحاث، ولا يزال تطبيقه تجريبيًا. تتم معظم التجارب في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا وأستراليا، حيث يتم استخدام هذا النهج للعلاج المحتمل للأمراض الناجمة عن اضطرابات الجينات مثل التليف الكيسي، والهيموفيليا، والحثل العضلي، وفقر الدم المنجلي، والأمراض الوراثية مثل السرطان، وبعض الالتهابات الفيروسية مثل الإيدز.
تستند واحدة من التقنيات الأكثر استخدامًا في العلاج الجيني على العمل مع تكنولوجيا الحمض النووي، حيث يتم إدراج الجين ذي الاهتمام أو الجين الصحي في ناقل الذي عادة ما يكون فيروسًا بسبب كفاءته في غزو الخلايا البشرية وإدخال المواد الوراثية الخاصة به إلى الخلايا البشرية وبالتالي إجراء التعديلات.
في العلاج الجيني، يتم إدخال الجين الطبيعي في الجينوم ليحل محل جين غير طبيعي مسؤول عن التسبب في مرض معين. وينقسم نوع الخلية المستهدفة للعلاج الجيني حاليًا إلى مجموعتين كبيرتين: علاج الخلايا التناسلية وعلاج الخلايا الجسدية. في العلاج الجيني للخلايا التناسلية، يتم تعديل الخلايا الجذعية، مثل الحيوانات المنوية والبيوضات، من خلال إدخال الجينات الوظيفية، والتي يتم دمجها في الجينوم البشري. وتعتبر هذه التعديلات وراثية أي يتم نقلها إلى الأجيال اللاحقة. من الناحية النظرية، من المفترض أن يكون هذا النهج فعالًا للغاية في مكافحة الأمراض الوراثية. أما العلاج الجيني للخلايا الجسدية فيتم عبر نقل الجينات العلاجية إلى الخلايا الجسدية للمريض، حيث يتم حصر أي تعديلات وأي آثار فقط في المريض ولا يتم توريثها إلى الأجيال القادمة.
في حين أنه من الضروري تحديد الجين الناقص من أجل علاج المرضى، فإن تحديد مستوى التعبير المناسب واللازم لهذا الجين في أنسجة معينة يمكن أن يكون أمرًا حاسمًا أيضًا. لذلك، بناءً على الأنسجة المستهدفة المراد علاجها باستخدام العلاج الجيني، من المهم تجنب استخدام التسلسلات العامة، وبدلًا من ذلك استخدام التسلسلات الخاصة بالأنسجة على أقل تقدير. لذلك فإن واحدةً من أهم التحديات المختلفة التي تنطوي عليها العملية، هي صعوبة إطلاق الجين في الخلية الجذعية. وبالتالي، يتم استخدام الناقل الجزيئي لإطلاق الجين، الذي يجب أن يكون انتقائيًا للغاية، وأن يثبت الكفاءة في إطلاق كميات كبيرة وتركيزات عالية من الجينات بحيث يمكن إنتاجها على نطاق واسع. بمجرد إدخال الناقل في جسم المريض، يجب ألا يحفز ردود الفعل التحسسية أو العمليات الالتهابية لا بل يجب أن يزيد من الوظائف الطبيعية، وأن يصحح أوجه القصور، أو يمنع الأنشطة الضارة.
علاوة على ذلك، يجب أن يكون الناقل آمنًا ليس فقط للمريض، ولكن أيضًا للبيئة وللخبراء الذين يتعاملون معه. أخيرًا، يجب أن يكون الناقل قادرًا على التعبير عن الجين، بشكل عام، طوال حياة المريض. وعلى الرغم من تأكيد فعالية الناقلات الفيروسية، أظهرت بعض الدراسات مؤخرًا أن استخدام هذه الناقلات كان له العديد من السلبيات حيث يعد وجود المادة الوراثية الفيروسية في البلازميد عامل خطر قويًا لأنه يمكن أن يؤدي إلى استجابة مناعية حادة، إلى جانب التأثير السرطاني المحتمل.
فتعتبر السلامة من أهم القضايا المتعلقة بالعلاج الجيني، حيث تراجعت أبحاث العلاج الجيني خطوة إلى الوراء في عام 1999 بعد وفاة «جيسي جيلسنجر» بسبب رد فعل مناعي قوي تجاه الناقل المستخدم في العلاج. كما تم توثيق ظهور حالات من السرطان بعد إدخال الفيروس الارتجاعي في الجينات المسرطنة في العديد من التجارب السريرية، بما في ذلك دراسة تحاول علاج متلازمة «ويسكوت ألدريتش» باستخدام فيروسات غاما الارتجاعية التي أدت إلى سرطان الدم في سبعة من كل تسعة مرضى تم علاجهم. بالإضافة إلى ذلك، أصيب طفلان بسرطان الدم بعد العلاج الفيروسي الارتجاعي لنقص المناعة الشديد المرتبط بالكروموسوم (X).
فعلى الرغم من القبول الواسع للناقلات الفيروسية على أنها تتمتع بخصائص أمان عالية، فقد ثبت أن الناقلات الفيروسية تطلق استجابة مناعية في مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية التي تم اختبارها، والتي تشمل العديد من الأمراض. وقد يُعزى رد الفعل المناعي أحيانًا إلى الجين المشفر في الفيروس، وليس إلى الفيروس نفسه. وبالإضافة إلى تنشيط الاستجابة المناعية، ارتبطت ناقلات الفيروس بالسمية الكبدية والفشل الكلوي ونقص الصفيحات عند البشر عند حقنها بتركيزات عالية، كما لوحظت سمية شديدة لدى الرئيسيات والخنازير بعد الحقن الوريدي لنسخ الجينوم.
إلى جانب التحديات المرتبطة بالسلامة وتحديد الجينات، فإن العملية التي يجب أن تمر بها العلاجات الجينية قبل الوصول إلى السوق مكلفة للغاية وصعبة حيث تتراوح التقديرات الحالية لتكلفة التجارب السريرية لطرح دواء جديد في السوق من 161 مليون دولار إلى ملياري دولار. وتنعكس هذه التكلفة في سعر العلاج بمجرد وصوله إلى المستهلك، وهو أمر مهم بشكل خاص للأدوية المنفردة التي لا تعتمد على علاجات تكميلية أو مساعدة. على سبيل المثال، تبلغ تكلفة العلاج الجيني لضمور شبكية العين المعتمد من إدارة الغذاء والدواء 850 ألف دولار أمريكي اعتبارًا من عام 2017. في حين أن هذا العلاج قد يوفر قفزة كبيرة في نوعية الحياة للمرضى المعالجين، فقد يصبح تأثير هذا العبء المالي واضحًا.
فعلى الرغم من نجاح العديد من البروتوكولات، إلا أن عملية العلاج الجيني لا تزال معقدة، وتحتاج العديد من تقنياتها إلى تطورات جديدة. على سبيل المثال، هناك حاجة إلى معرفة كيفية تحديد واستهداف خلايا الجسم التي تحتاج إلى علاج، وطريقة لتوزيع نسخ الجينات على الخلايا، ويجب فهم الأمراض والروابط الوراثية تمامًا من أجل تطوير هذا العلاج التجريبي. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال هناك نقص على نطاق واسع في نهج خفض التكلفة لتطوير وتوزيع العلاج الجيني؛ مما يحد من إمكانية تطبيقه.