د‭.‬ زينب‭ ‬الهواري – روماتيزم‭ ‬ومناعة‭ ‬وتأهيل‭ ‬حركي‭ ‬–‭ ‬جامعة‭ ‬بنها‭ ‬–‭ ‬مصر

يتكون جسم الإنسان من تريليونات الخلايا، وهي اللبنة الأساسية، وأصغر وحدة يمكنها العيش بمفردها في الجسم، تتجمع الخلايا مع بعضها لتُشكل أنسجة، وهي التي بدورها تتجمع لتُشكل أعضاء مثل القلب والدماغ وغيرهم.

ووفق تلك الخلايا يمكننا تقسيم الكائنات الحية إلى:

1- كائنات وحيدة الخلية:

وهي التي تتكون من خلية واحدة تقوم بجميع الوظائف، وبموتها يموت هذا الكائن الحي، ويمكن تقسيمها إلى بدائيات النوى أو حقيقيات النوى، ومن أمثلتها البكتيريا والفطريات وحيدة الخلية.

2- كائنات متعددة الخلية:

وهي التي تتكون من أكثر من خلية لتقوم بوظائف متخصصة كما هو الحال في البشر.  وتتمايز الخلايا ونحن أجنة في بطون أمهاتنا، لتصبح خلايا عصبية وخلايا جلدية، وخلايا عضلية، وخلايا دم، وغيرها.

ويُعد موت الخلايا في الكائنات متعددة الخلية، عملية بيولوجية أساسية لتطور ونمو الكائن الحي، ولكن ما أن نرى كيف يقوم بها الجسم بطريقة ممنهجة واعية للتخلص من نفايات الجسد، وكيف يُعيد استخدام منتجات الخلية، وكيف يُعيد تشكيل أجسادنا منذ لحظات تكويننا الأولى، سندرك الوجه الآخر لموت الخلايا كمعجزة فريدة في الخلق.

وهذا ما سنتناوله الآن فما هي الأشكال المختلفة لموت الخلايا؟

تموت الخلايا بطرق عديدة أهمها:

1– موت الخلايا المبرمج (Apoptosis).

2– الالتهام الذاتي (Autophagy).

3– النخر (Necrosis).

• ولكن قبل أن نبحر في عالم موت الخلايا وأنواعه، دعونا نتكلم بإيجاز عن الخلية، تتكون الخلية من ثلاثة أجزاء رئيسية، غشاء الخلية، والنواة، والسيتوبلازم.
• يحيط غشاء الخلية بالخلية ويتحكم في المواد التي تدخل وتخرج من الخلية، ويوجد على سطحه العديد من المستقبلات.
• أما النواة، فهي عقل الخلية المدبر، وتقع في منتصف الخلية غالبًا، وتحتوي على الحمض النووي داخل الكروموسومات، والذي يحتوي على المعلومات الوراثية التي توجه الخلية لتكوين البروتينات والعمليات الخلوية الأخرى مثل النمو والتمثيل الغذائي، وانقسام الخلايا، والتكاثر، وغيرها.
• وأخيرًا السيتوبلازم، وهو السائل داخل الخلية، الذي تحدث فيه معظم التفاعلات الكيميائية وحيث تصنع معظم البروتينات وتُولد الطاقة، وبه العديد من العضيات كجهاز جولجي، والميتوكوندريا، والشبكة الإندوبلازمية، والجهاز الحال (Lysosome).

1- موت الخلايا المبرمج (Apoptosis)

يُعرف أيضًا بالانتحار الخلوي وفيه تموت الخلايا بشكل مُبرمج منتظم، للحفاظ على توازن الجسم، وتُزال الخلايا بانتظام أثناء تكوين الجنين، وخلال النمو والتطور، كذلك تعمل هذه الآلية لإزالة الخلايا المُصابة بالفيروسات، والخلايا التي تحمل خصائص سرطانية فيما بعد، ويحدث كل هذا بشكل ممنهج، لا يثير الجهاز المناعي، ولا يسبب الالتهابات، وهذا ما يميز «الانتحار الخلوي» عن النخر، حيث تموت الخلايا في النخر بسبب الإصابة، وليس كعملية فسيولوجية منظمة، وتسبب إثارة للجهاز المناعي مما يخلق فوضى ويسبب الالتهابات.

لماذا تنتحر الخلايا؟

يُعد الموت المبرمج من أفضل الآليات التي يحافظ بها الجسم على توازنه وبنيانه في أفضل تقويم ليتناسب مع وظائف الجسم المختلفة.

• دور موت الخلايا المبرمج في تكوين الجسم:

هل تساءلت يومًا عن كيفية تكوين أصابعك بتلك الكيفية لتناسب وظائف اليد البشرية المختلفة، ولماذا لا تلتصق أصابعنا بنسيج كالذي يُشكل أرجل البط وأغلب الطيور والزواحف، إنه موت الخلية المبرمج، فما أن يتكون الجنين البشري في بطن أمه وتبدأ اليد بالتشكل، حتى تنطلق الخلايا بين الأصابع في موت مبرمج ممنهج ليشكل أصابع اليد بتلك الدقة العالية، فتموت الخلايا بين الاصابع مُخلفة وراءها أصابع مُستقلة، حرة الحركة.

وتتم هذه العملية في جميع الفقاريات التي تمتلك أصابع منفصلة، وإذا حدث خلل ما في هذه العملية أثناء تكوين الجنين، يولد الطفل وله أصابع ملتصقة.

• دور موت الخلايا المبرمج في تنقيح جهاز المناعة:

تتكون الخلايا المناعية من العديد من الخلايا ومنها الخلايا الليمفاوية (B&T cells).  بعد أن تنشأ تلك الخلايا، يقوم الجسم بتدريبها واختبارها في قدرتها على التفرقة بين خلايا الجسم وبين الخلايا الغريبة عن الجسم قبل أن يطلقها في الجسد.

فتلك الخلايا مُهمتها الأصلية، التخلص من الخلايا الغريبة عن الجسم، ولكن إذا كانت لا تميز هذا الأمر وتلتصق بخلايا الجسم كالتصاقها بالجسم الغريب، فإن الجسم يبادر بموتها على الفور، وتخضع الخلية من تلقاء نفسها للموت المُبرمج، لذا إذا كان هناك خلل في هذه العملية، وأُطلقت تلك الخلايا العليلة، فإنها تقوم بمهاجمة خلايا الجسم نفسه، مما يسبب لاحقًا الأمراض المناعية الذاتية (Autoimmune Disorders).

كذلك يُنظم الموت المبرمج أعداد الخلايا المناعية بعد انتهاء دورها، فعندما تتعرض الخلايا لأي معتدٍ، تبدأ الخلايا المناعية المخصصة للقضاء على هذا المُعتدي في الانقسام والزيادة حتى تتمكن منه، ولكن فور القضاء عليه، يصبح هناك عدد هائل من الخلايا المناعية لا حاجة له الآن، عندها تقوم الخلايا فورًا بالموت المبرمج للحفاظ على توازن الجسم.

• دور موت الخلايا المُبرمج في الوقاية من العدوى والسرطانات:

تنقسم الخلايا بنقل حمضها النووي لخلايا جديدة، لتحمل نفس الصفات الوراثية والتركيب السابق للخلية الأم، ولكن ماذا لو كان حمضها النووي تالفًا أو مصابًا بعدوى فيروسية، أو خلل جيني يؤهل لتكوين سرطاني في المستقبل؟

تتعرف الخلايا على هذا النوع من الخلل وتحاول إصلاحه أولًا، ولكن إذا كان عصيًا على الإصلاح ويحوي حمضًا نوويًا تالفًا، يقوم الجسم بوأد تلك الخلايا التالفة في مهدها بطريقة الموت المبرمج قبل أن تنقسم وتسبب تلك الأمراض.

• كيفية حدوث موت الخلايا المُبرمج:

عند فحص النسيج تحت الميكروسكوب يمكنك رؤية الأجزاء الرئيسية للخلية:

1– الغشاء الخارجي؛ تنكمش الخلية وتُكون ما يشبه النتوءات والفقاعات على سطحها الخارجي.

2– النواة؛ تتكسف الكروموسومات داخل النواة، ويتم تقطيع الحمض النووي إلى قطع صغيرة.

3– عضيات السيتوبلازم؛ تنقسم عضيات الخلية، مثل الشبكة الإندوبلازمية، إلى أجزاء صغيرة ومن ثَم تنقسم الخلايا بكاملها إلى أقسام صغيرة، كل منها مُحاط بغشاء خارجي.

وهنا تبدأ عملية الموت المبرمج حيث تُستدعى خلايا البلاعم (Phagocytic Cells) بعدة طرق لتنظيف الجسد.

فتلك القطع الصغيرة من الخلية تطلق الإشارات التي تجذب خلايا التنظيف، وكذلك ظهور الجزء الدُهني الذي يعرف باسم «فوسفاتيديل سيرين» (Phosphatidylserine) على سطح الخلية بعد أن كان مختبئًا داخل الخلية طوال فترة حياتها، مما يُنبه الخلايا المناعية أن هذه الخلية تحتضر، فتسرع للتخلص منها والتهامها.

• الآلية الفسيولوجية لحدوث موت الخلايا المبرمج:

ما أن تُدرك الخلية أن عليها تفعيل نظامها الجيني المُبرمج بها، حتى تقوم بتنشيط إنزيمات الكاسبيز (Caspases) والتي تُنشط إنزيما (Protease) الذي يُحطم هيكل الخلية الخارجي، و(Endonuclease) الذي يُحطم النواة، وبموتها تموت الخلية.

وكما قلنا سابقًا تحدث تلك التغيرات في مواقف مُختلفة، كجزء من تكوين الأجنة لتُشكل بعض الأعضاء، أو نتيجة للتعرض لتغيرات هرمونية كما يحدث كل شهر للإناث بسقوط بطانة الرحم، إذا لم يحدث حمل في صورة دورة شهرية، أو للتخلص من خلايا فيروسية أو سرطانية، وكذلك للتخلص من الخلايا المناعية المختلة التي تهاجم للجسم عن طريق عدة مسارات:

1– المسار الأول وهو المسار الداخلي «مسار الميتوكوندريا»:

ويحدث عندما تتعرض الخلية لتغير هرموني، أو تلف الحمض النووي لأي سبب أو تعرض الخلية لأضرار سامة، تؤثر على ما يُعرف بعائلة (BCL) التي تعمل كمضادات لانتحار الخلايا حيث تعمل على استقرار أغشية الميتوكوندريا وحماية الخلية من تأثير (Cytochrome c) المدمر القابع بداخلها.

  ولكن ما أن تُصاب الخلية بأحد التغيرات المذكورة سابقًا، تُستثار ثلاثة بروتين تُسمى بروتين الإجهاد (BH3 Proteins) وهي:

1–  BIN

2–  BID

3–  BAD

التي تمنع وظيفة عائلة (BCL)، فيتحفز مركبا (BAX & BAC) اللذان يحدثان ثقوب في غشاء الميتوكوندريا، مما يزيد من نفاذيته، وحينها يستطيع (Cytochrome c) الخروج في الميتوكوندريا، ليتحد في السيتوبلازم مع بروتين يُدعى (APAF1) ليكونا مركب جديد يُطلق عليه (Apoptosome) الذي يتحد مع إنزيم (Caspase–9)، ومن ثَم يُنشط المزيد من (Caspases) الذي ينشط بدوره (Protease) و(Endonuclease) ويقومان بتدمير هيكل الخلية والنواة كما ذكرنا.

2– المسار الثاني وهو المسار الخارجي «مسار الأغشية والمستقبلات»:

وهو ما يحدث عندما تتعرف خلايا الجهاز المناعي (Cytotoxic T Cell) على خلايا مُصابة بالفيروس أو مُحتملة للإصابة بالسرطان، فيتحد مُستقبل (FAS) الموجود على سطح الخلية المُصابة مع جُسيم (FAS Ligand) الموجود على سطح الخلية المناعية (Cytotoxic T Cell)،

مما ينشط إنزيمات (Caspases)، التي تُنشط بعضها البعض، وتتحفز الخلية للموت المبرمج، لتمنع تلك الخلايا من التكاثر، ونقل حمضها النووي.

3– المسار الثالث «مسار البيرفورين والجرانزايم»:

وهو مسار إضافي مميز لخلايا المناعة بالإضافة للمسار الخارجي، فخلايا (T Cells) قادرة على ممارسة آثارها السامة مباشرة على الخلايا السرطانية والخلايا المصابة بالفيروس عبر مسار جديد يتضمن إفراز جزيء البيرفورين الذي يعبر الغشاء الخارجي للخلية المستهدفة.  ثم يبدأ إنزيم (Granzyme B) بشق البروتينات في الخلية والذي ينشط (Procaspase–10) وبدروه ينشط انزيمات الكاسبيز الأخرى وتبدأ الخلية في موتها المبرمج.

• خلل نظام موت الخلايا المُبرمج وعلاقته بالأمراض المختلفة:

عند حدوث خلل في هذا النظام المُحكم بالتثبيط أو المبالغة في الاستثارة، تنشأ العديد من الأمراض، فيؤدي تثبيط آلية الموت المُبرمج للإصابة بأمراض كالسرطانات وأمراض المناعة الذاتية، والأمراض الالتهابية، والالتهابات الفيروسية، وغيرها كما ذكرنا سابقًا.

وعلى الجانب الآخر، يمكن أن يؤدي موت الخلايا المبرمج الزائد إلى أمراض التنكس العصبي، مثل مرضي الزهايمر وباركنسون وكذلك الإصابة بأمراض الدم وتلف الأنسجة.

• اضطراب موت الخلايا المبرمج الزائد وعلاقته بمرض الزهايمر:

يُعد مرض الزهايمر حالة تنكسيه عصبية، يُعتقد أنها ناتجة عن طفرات في بروتينات معينة، مثل بروتين الأميلويد والبريسينلين.

ترتبط هذه الحالة في بعض المرضى بترسب الأميلويد في الخلية وهو سام للأعصاب ويحفز موت الخلايا المبرمج.  وهذا ما تعكف عليه العديد من الدراسات للحد من ترسب الأميلويد بالخلايا لمنع موت الخلايا العصبية.

في العام الماضي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار أدوكانوماب (Aducanumab)، لعلاج حالات مختارة من مرض الزهايمر الطفيفة، وهي الحالات التي فُحصت سريريًا وخضعت للمسح المقطعي البوزيتروني (PET) للتأكد من وجود ترسب للويحات الأميلويد داخل الخلايا. وهذا هو الدواء الوحيد المعتمد في الولايات المتحدة لعلاج ترسب لويحات الأميلويد في الخلايا الذي يسبب موتها.  فبمجرد إزالة اللويحات، تتوقف الخلايا العصبية عن الموت، وتتوقف ذاكرة المريض، وتفكيره، ووظائفه، وسلوكه عن التدهور.

ومع ذلك، لا يزال هناك جدل حول ما إذا كان الدواء يعمل بالفعل أم لا، في حين أظهرت العديد من التجارب الصغيرة أن الدواء لا يمنع تراكم الأميلويد فحسب، بل يقلل أيضًا من الأعراض، ولكن حتى الآن لا توجد بيانات طويلة المدى عن هذا العقار، وما إذا كان يمكنه الوقاية من الخرف أم لا.  

طُورت أيضًا العديد من العقارات، مثل جانتيروماب (Gantenerumab) وليكانيماب (Lecanemab)، ودونيماب (Donanemab) من قِبل شركات تصنيع الأدوية المختلفة، والتي تستهدف أيضًا مادة الأميلويد، وهناك أمل كبير في تحقيق إنجازات لعلاج مرض الزهايمر في هذا العام 2022.

ولكي يكون المريض مؤهلًا لتلقي عقار أدوكانوماب، يجب ألا يزيد عمره عن 85 عامًا، ودرجة ضعفه الإدراكي طفيفة، كذلك لابد أن يثبت التصوير بالمسح المقطعي البوزيتروني أن المريض مُصاب بترسب لويحات الأميلويد، وليس لديه تاريخ حديث للإصابة بسكتة دماغية أو نزيف في المخ.

• اضطراب موت الخلايا المبرمج الزائد وعلاقته بمرض السكري:

أظهرت العديد من الدراسات أن ارتفاع السكر في الدم على المدى الطويل لدى مرضى السكري، يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب، مما يقلل من وظيفة انقباض القلب بالشكل الصحيح.  وبالتالي، قد تعمل المركبات التي تثبط موت الخلايا المبرمج كطرق علاجية محتملة لمرض اعتلال عضلة القلب الناتج عن مرض السكري.

وفي ضوء دراسة تلك الآليات تمكن الباحثون من تطوير علاجات تستهدف تلك الأمراض، فالعديد من العقارات الحالية، مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والعلاجات المضادة للسرطان كبرامج العلاج الإشعاعي، تعمل على تعديل مسارات موت الخلايا المبرمج، ولازالت هناك أبحاث واعدة في طور التجارب قبل السريرية لمقاومة العديد من الأمراض من خلال تلك الآلية.

2- الالتهام الذاتي (Autophagy)

وهو عملية فسيولوجية يجريها الجسم بانتظام للمحافظة على الخلايا، ولإعادة تدوير منتجات الخلية، ولا ينتج عنها التهاب، أو تلف للأنسجة المحيطة كما يحدث مع النخر، ولكن للالتهام الذاتي علاقة وثيقة مع موت الخلايا المُبرمج، فهو سلاح ذو حدين، يُشجع الخلايا على الموت المبرمج في أحيان، ويمنع تفعيل الموت المبرمج في أحيانٍ أخرى، بناءً على نوع الخلية، ونشاطها، والمثير الذي تعرضت له.

وباكتشاف الجينات المسؤولة عن آلية الالتهام الذاتي حصل العالم الياباني يوشينوري أوسومي على جائزة نوبل منفردًا في الفسيولوجي لعام 2016، عن طريق مراقبة سلوك خلية الخميرة أثناء تجويعها، حيث يقوم الجسم الحالّ (Lysosome) بتفتيت العناصر التالفة في الخلية، وتحويلها لعناصر أولية يمكن للجسم استخدامها ثانية، وتشير الأبحاث الحديثة أن الالتهام الذاتي يحد من تطور حالات مرضية مثل السرطان، والسكري من النوع الثاني، ومرض الزهايمر.

وعلى الرغم من أن الالتهام الذاتي يحدث بشكل دوري منتظم داخل أجسامنا، إلا أن هناك ما يحفزه كالصيام لفترات طويلة، أو ممارسة الرياضة، والحد من تناول السعرات الحرارية، وهذا ما يحدث عند بدء حمية الكيتو أو التقليل من الكربوهيدرات والاعتماد على الدهون كمصدر للطاقة.

وعلى الرغم من أنك لا تستطيع الشعور بالالتهام الذاتي جسديًا خلال يومك، إلا أنه يمكنك متابعة تلك التغيرات من خلال فحص هرمونات معينة مثل الأنسولين أو الجلوكاجون، وكذلك ظهور الأجسام الكيتونية في تحاليل البول والدم، وتعتبر الأجسام الكيتونية مُحفزًا لحدوث الالتهام الذاتي وتنشأ في حالات الصيام والحميات الغذائية منخفضة الكربوهيدرات بعد أن يستمد الجسم طاقته من الدهون عِوضًا عن النشويات وينشأ عن هذا التفاعل الأجسام الكيتونية.

ويعمل الالتهام الذاتي بشكل غير مباشر على انخفاض الشهية وإنقاص الوزن، حيث إن وجود الكيتونات في الدم تعمل على تغير مستويات هرموني الجلوكاجون والأنسولين في الدم، مما يؤثر على هرمون الغرلين الذي يقلل الإحساس بالجوع.

وعليك الانتباه إذا كنت تتبع نظام الكيتو لتحفيز الالتهام الذاتي، حيث يُنصح به للمراهقين، أو كبار السن، أو الحوامل، أو الأشخاص الذين لديهم تاريخ من اضطرابات الأكل، أو أمراض مزمنة، لذا يجب التحدث مع طبيبك قبل إجراء أي تغييرات على نظامك الغذائي.

يرتبط الالتهام الذاتي بالعديد من الفوائد الصحية، ويمكن تحفيزه أيضًا بزيادة النشاط البدني، وممارسة الرياضية، خاصةً تمارين المقاومة.

3- النخر (Necrosis)

وفيه تموت الخلايا عندما تتعرض لعوامل ضارة، مثل الإصابة أو المواد الكيميائية السامة، ونظرًا لأن الغشاء البلازمي للخلية التالفة لم يعد قادرًا على التحكم في مرور الأيونات والماء، فإن الخلية تتضخم وتتسرب محتوياتها من خلال الثقوب الموجودة في غشاء البلازما، مما يسبب التهابًا في الأنسجة المحيطة بالخلية الميتة. 

ويُعد هذا الفرق الجوهري بين الموت المبرمج والنخر.  هل موت الخلية يسبب تمزقًا للغشاء الخارجي ويسبب التهابات في الأنسجة المحيطة أم لا؟

من أشهر الأمثلة على النخر، ما يحدث للجسم كمضاعفات لارتفاع السكر بالدم، كالتهاب القدم السكري، وما ينتج عنه من موت للخلايا، والتهاب للأنسجة المحيطة به.

كانت هذه الصور الثلاث، صور مختلفة لموت الخلايا.. موت يُفضي إلى حياة.