Stephen Ornes – Knowable – 21/02/2020

تظهر العلاجات المصممة وفقًا للواسمات الجينية للورم واعدة، لكن اكتشاف من هو الأرجح للاستفادة يمثل تحديًا جديدًا للعلماء. لطالما ارتبطت علاجات السرطان بجزء معين من الجسم. هذه الأدوية لسرطان الثدي وتلك الخاصة بسرطان الرئة. أو على الأقل اعتادوا أن يكونوا كذلك. تغير الوضع في مايو 2017، عندما أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية موافقتها الأولى على عقار السرطان «حيادي الموقع». تمت الموافقة على عقار (Keytruda) سابقًا لعلاج سرطان الجلد المتقدم وبعض أنواع السرطان الأخرى. لكن الموافقة الجديدة كانت رائعة لأنها تعني أن أي شخص لديه علامة بيولوجية جينية محددة، بغض النظر عن موقع السرطان الأولى، قد يستخدم الدواء.

إن اتخاذ قرارات العلاج بناءً على الاختلافات الجينية للورم يدل على تحول بارز في التفكير بشأن السرطان. أجبر هذا التحول الباحثين على إعادة التفكير في نهجهم لدراسة العلاجات الجديدة. كانت الموافقة على (Keytruda) واحدة من الأوائل لاتباع نوع ناشئ من التجارب السريرية، يُدعى تجربة السلة، والتي تقيم عقارًا له هدف جزيئي محدد عبر العديد من أنواع السرطان المختلفة. تجمع هذه التجارب المرضى في «سلال» وفقًا لمكان وجود الأورام لديهم. لذلك قد تتضمن تجربة واحدة سلة واحدة لسرطان الرئة، وأخرى لسرطان الغدة الدرقية، وثالثة لسرطان الثدي. تعد تجارب السلة واحدة من أولى التصاميم المخصصة لاختبار فكرة استخدام الملامح الجينية لمطابقة المرضى مع الأدوية التي من المرجح أن تساعدهم. على طول الطريق، بدأت التجارب في الإجابة عن أسئلة حول كيفية مساهمة الطفرات الجينية النادرة في الإصابة بالسرطان، كما يقول عالم الأورام الطبي غاري دوهرتي في مستشفيات جامعة كامبريدج في المملكة المتحدة.

على الرغم من أن رؤية علاج السرطان المستهدف ظلت بعيدة المنال إلى حد كبير، إلا أن عددًا متزايدًا من الباحثين يرون أن التجارب الجماعية هي طريقة لتحسين احتمالات النجاح. أدت بعض تجارب السلة المبكرة إلى بعض العلاجات الرائعة، مثل (Keytruda)، لبعض المرضى. فشل آخرون في العثور على علاجات جديدة، لكن دوهرتي وآخرون يقولون إن هذه التجارب عززت معرفتنا بالتعقيد المذهل للسرطان، وأعاد التأكيد على تنوع الأسس الجزيئية ومقاومته الشديدة للعلاج. 

سلالة جديدة من التجارب

تُعدّ الطفرات في أكثر من 700 جين متورطة في ظهور السرطان أو نموه. في أي ورم واحد، أربعة أو خمسة من هذه الاختلافات الجينية قد تحوله إلى مسار خبيث. تؤدي بعض الطفرات إلى نمو الورم. البعض الآخر يشل دفاعات الجسم الطبيعية. يمكن أن يكون هناك الملايين من مجموعات الطفرات، وربما المليارات، وراء النمو السرطاني. قد يساعد هذا التعقيد في تفسير سبب تغير معدلات البقاء على قيد الحياة للأشخاص المصابين بأنواع عديدة من السرطانات المتقدمة قد تغير بالكاد في الخمسين عامًا الماضية. ولكن في الوقت نفسه، تقدم تلك المئات من الجينات حلًا مثيرًا، المزيد من الفرص للأدوية المستهدفة للتغلب على نقاط الضعف في ورم المريض. تبحث التجارب السريرية التقليدية في آثار العلاج الجديد على مرضى السرطان في عضو أو نسيج معين. يشعر بعض العلماء بالقلق من أن مثل هذه التجارب يمكن أن تخفي فوائد الأدوية المستهدفة إذا لم يكن لدى غالبية المرضى الطفرة الجينية التي يستهدفها الدواء، وبالتالي لا يستجيبون لها. أحد الحلول الممكنة، هو تجنيد الحصري للمرضى الذين يؤون الطفرة المستهدفة، ولكنها النادرة في كثير من الأحيان، في نسيج معين، ينتهي به الأمر إلى أن يكون غير فعال ومكلف.

باستخدام هذا النهج، «من الصعب تسجيل تجربة سريرية مع عدد كافٍ من المرضى للوصول إلى نتيجة»، كما يقول روبرت بيكمان، اختصاصي الأورام والإحصاء الحيوي في المركز الطبي بجامعة جورج تاون. «إذا كان هناك 15 مريضًا فقط في العالم يعانون من المرض، فكيف يمكنك أن تعرف بدلالة إحصائية أن العلاج مجدٍ؟» يقود بيكمان مجموعة دولية تضم حوالي 200 باحث يركزون على إنشاء تصميمات تجارب إكلينيكية جديدة تعمل على تحسين كفاءة تطوير الأدوية. تتيح تجربة السلة للباحثين الفرصة لدراسة تأثير الدواء بشكل مباشر عن طريق تجميع المرضى المصابين بالسرطان في مواقع مختلفة، وليس في موقع واحد فقط، بناءً على جينات الورم. يقول بيكمان: «عندما تجري تجربة السلة، فأنت تقول أساسًا أن المعلومات الجينية أكثر جوهرية من موقع العضو». ميزة أخرى لتجارب السلة هي إمكانية البناء على نجاح علاج في أحد أنواع السرطان لمعالجة الأورام الخبيثة الأخرى. على سبيل المثال، تحور جين (BRAF) في حوالي نصف حالات سرطان الجلد، وفي حوالي 5 إلى 10 بالمائة من سرطانات القولون. تم العثور على طفرات (BRAF) أيضًا في بعض سرطانات الرئة وسرطانات الدماغ وسرطان الليمفوما اللا-هودجكين. تقوم الآن تجربة إكلينيكية مخططة من المرحلة الثانية بالتحقيق في توليفة دوائية موجهة في عدة سرطانات ذات طفرة نادرة في (BRAF). يقول عالم الأورام كيث فلاهيرتي في كلية الطب بجامعة هارفارد ومركز دانا فاربر للسرطان في بوسطن، الذي ساعد في تصميم التجارب السريرية للإجابة على هذا السؤال: «إذا كان لديك دواء لنوع واحد من السرطان بخاصية جزيئية معينة، فهل يمكن استخدامه لعلاج أنواع أخرى من السرطان؟». 

الإشارات والضوضاء (Signals and noise)

يشير الخبراء إلى التجربة التي ركزت على (Keytruda)، وهو أول عقار حيادي الموقع تمت الموافقة عليه في عام 2017، على أنها نجاح باهر. يقوم (Keytruda) بتفكيك مكابح الخلايا المناعية في الجسم، مما يمكّن دفاعات الجسم من اكتشاف الخلايا السرطانية ومهاجمتها. في عام 2013، بعد نتائج واعدة تشير إلى أن الدواء يمكن أن يطيل عمر الأشخاص المصابين بسرطان الجلد، وهو سرطان الجلد المميت في كثير من الأحيان مع خيارات علاج قليلة، كان الباحثون حريصين على اختباره على أنواع أخرى من السرطان. وقد آتت جهودهم ثمارها، أشارت الدراسات اللاحقة إلى أن المرضى الذين يعانون من بعض سرطانات الرئة وسرطان الكلى وسرطان المثانة قد يعيشون لفترة أطول مع العلاج. أدى هذا الدليل إلى تجربة سلة شملت 149 مريضًا بإجمالي 15 نوعًا مختلفًا من السرطان. كان المرضى مؤهلين طالما كانت لديهم طفرات مرتبطة بنقص في آلية إصلاح عدم التطابق (MMR)، وهي حالة يتعذر فيها على مكان إصلاح الخلية إصلاح طفرات الحمض النووي المرتبطة بنمو السرطان بشكل مناسب. استفاد حوالي 40 في المائة من المرضى من (Keytruda)، مما يوفر أدلة كافية لإدارة الغذاء والدواء لمنح الموافقة السريعة، وهي عملية يمكن من خلالها توفير دواء للمرضى قبل تحليل جميع بيانات البقاء على قيد الحياة.

يقول بيكمان: «هذا الدواء مذهل للغاية، والحاجة غير الملباة كانت كبيرة جدًا، لدرجة أن إدارة الغذاء والدواء لم تتطلب في الواقع الدقة نفسها التي تتطلبها للأدوية الأخرى». «كان من الواضح جدًا أن هذه الأدوية كانت مفيدة جدًا.» وسرعان ما تبع ذلك نجاح آخر. في أواخر عام 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار ثانٍ لا يعرف الموقع، وهو فيتراكفي (Vitrakvi)، للمرضى الذين استنفدوا خيارات العلاج الأخرى والذين تحتوي أورامهم الصلبة على ما يسمى اندماج الجين (NTRK)، حيث يقوم جين يسمى (NTRK) بفصل كروموسوم واحد ويلتصق بآخر. تنتج هذه العملية ما يسمى بروتينات (TRK)، التي يمكن أن تعزز نمو السرطان. استندت هذه الموافقة إلى نتائج 55 مريضًا، يمثلون 12 نوعًا مختلفًا من السرطان، من ثلاث تجارب صغيرة مستمرة. بحلول ثمانية أسابيع، اختفت جميع علامات السرطان التي يمكن ملاحظتها تمامًا لدى 12 مريضًا؛ ولدى 29 مريضا آخر، انخفض حجم الأورام. ومع ذلك، لم تؤد جميع تجارب السلة إلى أدوية فعالة، كما يقول اختصاصي الأورام آرون مانسفيلد في (Mayo Clinic) في مدينة روتشستر بولاية مينيسوتا. في الواقع، كانت هناك بعض الإخفاقات المحبطة. 

في عام 2012، أطلق باحثون فرنسيون تجربة (SHIVA)، وهي تجربة سلة عشوائية مصممة لقياس ما إذا كانت أدوية السرطان المستهدفة، عند استخدامها دون تصريح، يمكن أن تطيل من البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض (مقدار الوقت بعد العلاج حتى يزداد السرطان سوءًا). تم تسجيل أكثر من 700 مريض وتم تحديد تسلسل أورامهم. تم تقسيم حوالي 200 مريض يعانون من طفرات كانت مستهدفة للأدوية الحالية إلى مجموعتين. تلقى نصفهم تقريبًا رعاية قياسية، وتلقى الباقون دواءً لم تتم الموافقة عليه لنوع المرض ولكن تم تصميمه لاستهداف إحدى الطفرات الجينية التي تم تحديدها. كانت نتائج هذه التجربة الكبيرة عالية المستوى لا تسرّ. بعد 11 شهرًا، كان المرضى الذين تم وصفهم للأدوية المستهدفة من المحتمل أن تتكرر لديهم الأعراض المرتبطة بالسرطان مثل الآخرين، وأكثر عرضة لتجربة آثار جانبية خطيرة أو حتى مهددة للحياة. وقد أدى ذلك بالباحثين في الدراسة إلى تثبيط استخدام العلاجات المستهدفة بدون ترخيص بشكل عام.

يقول فلاهيرتي: «لم يحدث أي رد فعل» على أي من العقاقير المختبرة. ومع ذلك، لم تكن (SHIVA) خسارة كاملة، كما يقول دوهرتي، الذي شارك مؤخرًا في كتابة مقال في المجلة السنوية للكيمياء الحيوية حول علاج السرطان في عصر علم الجينوم. يقول: «لقد أخبرتنا النتائج أنه حتى لو كان المرقم الحيوي نفسه في أحد الأنسجة موجودًا في نسيج آخر، فإن هذا لا يعني أنهما قابلان للتنفيذ». بعبارة أخرى، قد تؤدي طفرة في أحد الأورام إلى نمو المرض وانتشاره، في حين أن الطفرة نفسها في ورم آخر قد لا تلعب دورًا مهمًا. ظهرت نتائج مختلطة أيضًا من أكبر دراسة سلة حتى الآن، والتي تم وصفها بشكل أكثر ملاءمة بأنها سلة السلال: تجربة التحليل الجزيئي لخيار العلاج التابع للمعهد الوطني للسرطان، أو (NCI-MATCH). فلاهيرتي هو الباحث الرئيسي، وقد صممت الدراسة لإيجاد أدوية واعدة لمجموعة متنوعة من مواقع الأورام.

كانت الانطلاقة في عام 2015، وسجل منذ ذلك الحين أكثر من 6000 مريض، كل منهم خضع للتسلسل الوراثي للورم. اعتبارًا من أوائل عام 2020، كان لا يزال يتم تشكيل ما يقرب من اثنتي عشرة مجموعة علاجية منفصلة، حيث تقوم كل ذراع من الدراسة بالتحقيق في تأثير دواء مستهدف على طفرة معينة. قامت شيفا بتخصيص الأدوية المستهدفة بشكل عشوائي للمرضى بناءً على طفرة شائعة فقط، في تجربة (MATCH) تم إعطاء الأدوية للمرضى فقط إذا أشارت الدراسات السابقة في المختبر والتي أجريت على الحيوانات إلى أنها قد تكون مفيدة. في نوفمبر الثاني 2018، أفاد الباحثون أن العلاج باستخدام (Capivasertib)، وهو دواء يتداخل مع مسار الإشارات الخلوية الذي يعزز نمو السرطان، أدى حتى الآن إلى تقلص الورم لدى 8 من أصل 35 مريضًا تناولوه، وهي نتائج واعدة بما يكفي لتبرير دراسات مستقبلية. ولكن في قسم آخر من الدراسة، لم ير أي من 65 مريضًا أن أورامهم تتقلص عندما تناولوا عقار (Taselisib)، وهو دواء تجريبي بدا واعدًا في الدراسات المختبرية والحيوانية ضد طفرة في جين يسمى (PIK3Ca). كان للأذرع الأخرى نتائج ضعيفة مماثلة. يقول فلاهيرتي: «بالتأكيد، سأقول إنني محبط». إن معرفة أن (Taselisib) لا يعمل يشير إلى أن (PIK3Ca) قد لا يكون نقطة الضعف المميتة التي اقترحتها التجارب قبل السريرية، ولكن «حتى معدل استجابة صفر بالمائة يخبرك بشيء»، كما يقول فلاهيرتي.

سلة مختلطة 

يختلف الباحثون حول كيفية تفسير هذه النتائج المختلطة. أحد الاحتمالات هو أن بعض تجارب السلة المبكرة عانت من عيوب في تصميمها. يلقي العديد من الخبراء باللوم على نتائج (SHIVA) ويعزونه الى الفشل في تجميع أدلة كافية من دراسات الحيوانات قبل السريرية لتبرير استخدام الأدوية المختبرة. على نطاق أوسع، نظرًا للطريقة التي يتم بها تجميع البيانات من أذرع العلاج المختلفة، قد لا تكون تجارب السلة قوية إحصائيًا مثل التجارب التقليدية للمرحلة الثانية. قد يكونون أيضًا أكثر عرضة للإيجابيات الكاذبة، أو تضخيم الفوائد بشكل خاطئ. وهي لا تكشف عن الأهمية البيولوجية للطفرات أو توضح سبب استجابة المشاركين في سلة بينما لا يستجيب المشاركون في سلة أخرى. لكن دوهرتي يعتقد أنه يمكن التغلب على العديد من العقبات. يقول إن التجارب السابقة أظهرت أن تجربة السلة الجيدة تحتاج إلى عدد كافٍ من المشاركين لجعل النتائج موثوقة، وتصميمًا تجريبيًا واضحًا يتضمن أهدافًا محددة جيدًا، وأدلة ما قبل السريرية تشير إلى أن الدواء سيعمل مع المرضى الذين يؤون طفرة معينة. يقول فلاهيرتي إن تجارب السلة، إلى جانب معلومات من تحليلات جينية أخرى، يمكن أن تملأ فجوات مهمة في فهم الباحثين للطفرات التي تفعل ماذا ومتى وفي أي أنواع السرطان. ويأمل أن تكشف هذه النماذج عن الطرق المثلى للحصول على علاجات جديدة لأكبر عدد ممكن من المرضى.