أ.د.يوسف هوساوي – الجزيئيات الطبية والوراثة – مستشفى الملك فيصل التخصصي – السعودية

يتكون جسم الإنسان من الخلايا التي تُعد أساس تكوين الجسم وبناء الأنسجة. ويحتوي جسم الإنسان البالغ على ما يقارب 37 ترليون خلية بمختلف الأشكال والأحجام والأنواع. يستهلك جسم الإنسان ما يقارب من 125 مليون خلية في الثانية ويعوض هذه الخلايا باستمرار. 

تنقسم الخلايا بشكل دقيق ومنظم لإصلاح الأنسجة التالفة من خلال منظمات في منتهى الدقة تنظم عملية إنقسام كل خلية حية. في كل خلية توجد نواة هي مركز التحكم، وفي داخل النواة توجد الجينات التي تحدد الصفات الوراثية، وتكون مسؤولة عن كل ما يحدث في الخلية من دخول وخروج المواد، أو إنقسام الخلية. هذه المورِثات مشفرة داخل الحمض النووي الذي يتكون من قواعد نيتروجينية يبلغ طولها مترين تقريبًا، وعند حدوث أي خلل في الجينات المنتظمة تتأثر كل العمليات الخلوية مما يسبب نشوء عمليات غير طبيعية للخلية. وينتج عنه نشوء كثير من الأمراض ومنها السرطان. فالسرطان هو طفرة جينية يتبعها تغير فيسولوجي في الخلايا يجعلها تعمل خارج نطاق السيطرة، بحيث تتطور وتنقسم عشوائيا دون رقابة، مما يؤدي إلى تكاثرها بشكل غير طبيعي. ونتيجة لتغير الشفرات الجينية في الخلايا تتكاثر الخلايا دون انتظام وتوقف، وأيضا تقاوم جهاز المناعة، ولا تموت هذه الخلايا. 

سرطان الثدي

عبارة عن تكاثر وتجمع للخلايا السرطانية في منطقة الثدي ثم إلى الجهاز اللمفاوي. غالبا ما تنمو هذه الأورام في الثدي ببطء شديد قد تزيد في بعض الأحيان عن 10 أعوام. وهذا يؤدي إلى صعوبة اكتشافها في وقت مبكر مما يزيد انتشار الخلايا السرطانية. يعود تاريخ السرطان إلى آلاف السنوات قبل الميلاد. وسرطان الثدي هو النوع الوحيد منها الذي وصف في الوثائق القديمة، وذلك لأن تشريح الجثث في ذلك العهد كان نادرًا. اكتُشف أقدم وصف لسرطان الثدي في مصر عام 1600 قبل الميلاد. إذ تطرقت بُردِية إدوين سميث (Edwin Smith Papyrus) لوجود 8 حالات من الأورام أو التقرحات للثدي التي تم علاجها بواسطة الكي. ويقول أيضا “هذا المرض لا يوجد له علاج”. أما في القرن 17 فكان يعتقد أن سبب سرطان الثدي هو خلل في الهرمونات الأساسية التي تسيطر على الجسم. وفي القرن 18 اقترحت مجموعة واسعة من الأطباء أسبابًا، منها إنعدام أو زيادة النشاط الجنسي، الإصابات البدنية للثدي، توقف حليب الثدي، والإنسداد الليمفاوي. حتى جاء الجراح الأسكتلندي جون رودمان (John Rodman) في القرن 19 وقال “الخوف من مرض السرطان غالبا ما يؤدي إلى السرطان”. على الرغم من أن سرطان الثدي عُرِف منذ العصور القديمة إلا أنه كان غير مألوف حتى القرن 19.

أُجريت أول عملية استئصال للثدي المصاب بالسرطان عام 1548 قبل الميلاد، كما ظهرت صلة وثيقة بين سرطان الثدي والغدد الليمفاوية في الإبط. وكان الجراح الفرنسي جان لوي (Jean-Louis Petit 1750-1674) ، ويليه الجراح الأسكتلندي بيل بنيامين (ا1806-1749 Benjamin Bell) أول من قام بإزالة العقد اللمفاوية من نسيج الثدي. في أمريكا استمرت عمليات استئصال الثدي جذريًا على مستوى الرعاية الصحية لمكافحة السرطان حتى السبعينات (1970-1980). أما أوروبا فقد اعتمدت على العلاج الإشعاعي. وُضِعت أنظمة التدريج في علاج سرطان الثدي خلال (1920-1930)، وفي آواخر 1970 ظهر فهم جديد للسرطان على أنه ورم خبيث يُعرف”بالمرض الشامل”، فضلا عن كونه مرضًا محليًا، وقد وُضِعت إجراءات أكثر تنظيمًا أثبتت فعاليتها على حد سواء. ثم ظهر بعد ذلك العلاج الكيميائي بعد الحرب العالمية الثانية. سرطان الثدي هو المرض الأكثر انتشارًا بين النساء. يوجد أكثر من %14(458400) حالة وفاة بسبب سرطان الثدي، تم تشخيص مايقارب 2،261،419 مليون حالة إصابة بسرطان الثدي في جميع أنحاء العالم أي بنسبة 23i% في عام 2022. لذا يُعد لدى النساء ثاني أكبر سبب للوفيات من حالات السرطان.

العوامل التي تزيد من الإصابة بسرطان الثدي:

 ينتشر سرطان الثدي بسبب عوامل رئيسة أو عوامل ثانوية تجعل بعض النساء أكثر عرضة للإصابة به، فمنها:

• العمر: تزيد نسبة الإصابة مع تقدم السن خاصة بعد الخمسين.
• الجنس: تزيد فرص الإصابة عند النساء أكثر من الرجال.
• العوامل الوراثية: تزيد نسبة الإصابة في حال وجود تاريخ عائلي للإصابة بسرطان الثدي أو المبيض.
• الإصابة المسبقة: إذا تعرضت المرأة للإصابة به زادت نسبة تعرضها للإصابة في الثدي نفسه أو الثدي الآخر.

المحتوى الوراثي

إن تطور العلم والتقنية فتح آفاقًا جديدة لدراسة المحتوى الوراثي فوق الجيني لكثير من الأنسجة البشرية السليمة والمصابة، ومنذ نشأة علم الحمض النووي في بداية 1960 ثم تطور عملية تفاعل البلمرة المتسلسل على يد العالم كاري ماليس (Kary Mullis) عام 1985 بدأت الثورة العلمية لاكتشاف السرطان وعلاجه. ومن هنا كانت بداية انطلاق علم الجينوم. ففي عام 1971 وضع العالمان كولينز وباركر (Francis Collins & Anna Barker) اللبنة الأولى لمشروع الجينوم البشري وقالا “إن تحديد الجينات المسببة للسرطان سوف يساعد على إيجاد سبل جديدة عبر المجال المعقد للسرطانات البشرية”. ففي عام 1981 اكتشف العلماء وجود طفرات جينة بشرية تنشط الورم السرطاني وتُسمى أنكوجينة (Oncoproteomics)، فالسبب الأولي للإصابة بالسرطان هو حدوث طفرات في جينات معينة. في عام 1986 قال العالم ريناتو دولبيكو (Renato Dulbecco) “أن العالم الآن على منعطف في هذا المجال” كناية على مشروع الجينوم البشري. في عام 1990 بدأ المشروع فعليًا، ومن ثم عكف العلماء على فك الشفرات الجينية المسببة للسرطان مما أدى إلى نقلة نوعية غير مسبوقة في الكشف على السرطان. ونظرًا لأهمية المشروع، فقد انضمت بعض الدول العربية إليه وفي مقدمتها المملكة العربية السعودية ضمن المشروع السعودي للجينوم البشري الذي تشرف عليه مدينة الملك عبد العزيز للعلوم والتقنية ومستشفى الملك فيصل التخصصي ومركز الأبحاث.

علم الجينوم هو دراسة واسعة النطاق لتسلسل الحمض النووي للكائنات الحية. تاريخيا، أنشأت مجموعة فريد سانجر (Frederick Sanger) علم الجينوم واعتمدت دراستها على تسلسل الحمض النووي للفيروس. ومع ذلك، فإن ولادة علم الجينوم ارتبط بشكل وثيق بفك شفرة تسلسل الجينوم للبكتريا النزلية المستدمية (هيموفيلس انفلونزا) وبتطور أساليب تحديد التسلسل في منتصف الثمانينات، تطورت أيضا الأساليب الحسابية لتخزين وتحليل ودمج بيانات التسلسل ومن أهمها:

• UCSC(http://genome.ucsc.edu)
• NCBI (http://www.ncbi.nih.gov)
• EBI (http://www.ebi.ac.uk)

وقد أدخل علم الجينوم عهدًا جديدًا مهمًا في البحوث الطبية الحيوية، وكان “علم جينوم السرطان” من أكثرها إلهامًا وفائدة، حيث أحدث ثورة في أبحاث السرطان. وكان مشروع الجينوم البشري الذي شاركت فيه العديد من الدول لفك الشفرات الجينية أحد أهم المشاريع في هذا المجال. فقد أدى إلى نقلة نوعية غير مسبوقه في تحديد الجينات المرتبطة بعدة أنواع من السرطان، وانعكست هذة الاكتشافات على الوسائل التشخيصة والعلاجية. فلقد تم اكتشاف ما يقارب 350 جينًا مرتبطًا بأمراض السرطان، مما أدى إلى توسع فهم المرض، وقد أعد فريق ستراتون في كامبريدج قاعدة بيانات تحصر هذة التغيرات وتُحدَّث بانتظام سميت بـ “كوزميك” (COSMIC) (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic). ولقد تبين وجود العديد من الطفرات الجينية المسببة للسرطان، وأن الجينات تتحكم في انقسام الخلايا العادية والسرطانية، وأن أي طفرة جينية قد تؤدي للإصابة بمرض مثل السرطان.

مبادئ البروتيوميات وتطبيقاتها في السرطان

منذ الانتهاء من مشروع تسلسل الجينوم البشري، كان هناك جهد كبير لتطبيق تحليلات التعبير الجيني في البحوث الطبية البشرية، وخاصة في أبحاث السرطان. ومن الممكن أن تؤدي الدراسات الحديثة على مستوى التعبير الجيني (Gene expression) إلى فهم أفضل لسلوك الخلية. غالبا لا توجد أي علاقة مباشرة بين التغيرات في التعبير الجيني ومستويات التعبير البروتين، ولكن البروتينات هي العناصر الوظيفية الرئيسة للخلايا. يمكن أن تُملأ الفجوة المعرفية الناشئة من التحليل الجيني من خلال دراسة المحتوى البروتيني والبروتينات التنظيمية الرئيسة المختارة. إن دراسة كيفية تفاعل البروتينات مع جزيئات أخرى، والحث على المسارات الأيضية والسيطرة عليها، والسيطرة على تكاثر الخلايا، والنمو، وموت الخلايا المبرمج، وفقد الخليه القدره على الانقسام والنمو، يقدم نظرة فريدة على النظم البيولوجية المعقدة. تم إدخال اللاحقة “أوميكس Omics” في مصطلحات علم الطب الحيوي. إن الترابط ما بين مختلف التقنيات الحيوية التي تتضمن بما في ذلك علم الجينوم (Genomics) والبروتيومات (Proteomics) والتمثيل الغذائي (Metabolomics) يوفر إمكانية وصف غير مسبوق للأساس الجزيئي للكثير من الأمراض المعقدة. هنا نستخدم مصطلح البروتيومات لوصف دراسات محتوى البروتين كاملًا في الخلايا والأنسجة، على الرغم من أن هذا المصطلح، في الماضي، استخدم لدراسة البروتينات الفردية.

البروتوميات علم دراسة البروتينات. والبروتينات هي جزء أساسي من الكائنات الحية، وتشارك في العمليات الفسيولوجية والتمثيل الغذائي داخل الخلية. وعلى سبيل المقارنة مع مصطلح علم الجينوم وترانسكريبتوميكس.(Transcriptomics) أونكوبروتيوميكس (Oncoproteomics) هو فرع من البروتيوميات التي تشمل دراسة البروتينات وتفاعلاتها في خلية سرطانية بتقنيات البروتين. هناك اهتمام مكثف في تطبيق البروتيوميات لتعزيز فهم أفضل للحاله المرضية السرطانيه وتطورها، وتطوير المؤشرات الحيوية لتشخيص الورم ، والكشف المبكر عبر دراسة المحتوى البروتيني للعينات. أونكوبروتيوميكس لديه القدرة على إحداث ثورة في الممارسة السريرية، بما في ذلك تشخيص السرطان والفحص على أساس تقنيات البروتيومكس الحديثه. وقد قدم ظهور أونكوبروتيوميكس الأمل في اكتشاف المؤشرات الحيوية لاستخدامها في الفرز (Screening)، والتشخيص المبكر (Early diagnosis)، وتنبؤ الاستجابة للعلاج (Prediction of response to therapy). مثل الخلايا الطبيعية. ومع ذلك، فإن دراسة البروتيوم أكثر تعقيدًا من علم الجينوم بسبب السمات الجوهرية للبروتينات. والتكنولوجيات المتاحة لدراسة الجينوم على نطاق واسع هي أقوى من التكنولوجيات للبروتينات. ودراسة المحتوى البوروتيني للخلايا أو الأنسجة ينتج لنا كمية كبيرة وهائلة من البيانات غير المحللة؛ لذلك نحتاج إلى عنصر رئيس آخر للنجاح في تحليل المحتوى البروتيني، ألا وهو معالجة البيانات الحيوية والتعامل معها. ولإتمام ذلك، فإن هناك حاجة إلى معدات وأجهزة حاسوبية متطورة وقوية لتحليل وتفسير البيانات، التي تُعرف مجتمعة بالمعلوماتية الحيوية (Bioinformatics). 

المعلوماتية الحيوية وأهمية مساهمتها في أبحاث السرطان

أدّت زيادة كميّة البيانات الحيويّة نتيجة لتطور الأبحاث الحيوية والطبية إلى الحاجة لأدوات تستطيع التعامل مع هذا التطور السريع بسرعة ودقة. وبالتالى نشوء ما عُرف بالمعلوماتية الحيوية، وهي اتحاد بين علوم الأحياء، والحاسب الآلي، والإحصاء، والرياضيات، وإدارة البيانات البيولوجية، كما هو موضح بالشكل (1)؛ لتكوين علم جديد يهتم بدراسة البيانات الحيويّة وفرص تطويرها عبر التطبيقات الحاسوبيّة.

أهمية المعلوماتية الحيوية في أبحاث السرطان:

إن غموض سرطان الثدي من جهة، وكمية البيانات الناتجة من أبحاثه وإكمال تسلسل الجينوم البشري من جهة أخرى، قد فرض المزيد من الضغوط على المعلوماتية الحيوية وتطبيقاتها في علاج هذا المرض العضال. ومن خلال الدراسات يتضح أن الخبراء والباحثين استطاعوا الوثوق بمخرجات المعلوماتية الحيوية بعدما عملوا على عدد كبير من البحوث حول أدواتها التي تعتبر ضرورية، خصوصًا مع الكم الهائل من البيانات المعقده. ومن هذه التطبيقات استخدام النماذج المحوسبة التي تمثل البيانات والمعلومات البيولوجية؛ لمعرفة كمية الخلايا السرطانية في الجسم أو عن الحالة البيولوجية للمريض. هذه الطريقة لها نتيجة إيجابية بعد علاج السرطان وأثبت الخبراء قدرتها على رصد الورم، ولم يكن ذلك ممكنًا في وقت سابق.

ويجري تطوير عدد متزايد من المشاريع بهدف دمج مئات العينات والدراسات وأنواع البيانات مجتمعة من مصادر متعددة. تم تطبيق هذا المفهوم على أبحاث السرطان باستخدام قاعدة البيانات بين التعبير عن الخلايا السرطانية ودراسة استجابة الدواء والورم للعلاج بعد القيام بعدة مقارنات، ولاقى نجاحا باهرًا. كما أن نتائج العديد من دراسات المعلوماتية الحيوية أثبتت نجاحها في حالات كثيرة كان أشهرها في سرطان الثدي. ومكنت المعلوماتية الحيوية المعالجين من تحليل الاستجابات المناعية التي تسمح لفهم الاختلافات بين الأورام الخاضعة للرقابة وغير المنضبطة لعلاج أفضل لمرضى السرطان وشرح آثار العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، وذلك بالاستعانه بنماذج رياضية هي جزء من أسس المعلوماتية الحيوية. وهناك أنواع مختلفة من السرطانات ناجمة عن تشوهات وراثية مختلفة، مثل الطفرات، ونقل، وحذف أو تكرار المادة الوراثية. ويجب قبل البدء في العلاج المناسب تحديد التغيرات الجينية الدقيقة، والشذوذ الجزيئي لأي نوع من أنواع مرض السرطان. كما أن اختبار حساسية وفاعلية العلاجات والعقاقير يُحتم استخدام تطبيقات المعلوماتية الحيوية، وعلم الوراثة الدوائي، والعلاجات المضادة للعدوى معًا للوصول لعلاج ذي فعالية ممتازة.

العلاج الجيني لسرطان الثدي

يمكن أن يساعد العلاج الجيني في علاج السرطان بعدة طرق، منها:

1. استبدال الجينات المفقودة أو غير الوظيفية عن طريق إضافة نسخ فعَّالة من نفس الجين إلى الخلية ووقف وظيفة الجينات المتحورة التي تسبب السرطان.
2. إدخال الجينات في الخلايا السرطانية التي تحفز الجسم على مهاجمة الخلايا السرطانية كجسم غريب.
3. جَعلُ الخلايا السرطانية أكثر تفاعلًا وتقبلًا للعلاج الكيميائي، أو العلاج الإشعاعي، أو العلاجات الهرمونية.
4. ابتكار جينات انتحارية يمكنها أن تدخل الخلايا السرطانية وتتسبب في تدميرها الذاتي.
5. استخدام الجينات لحماية الخلايا السليمة في الجسم من الآثار الجانبية للعلاج بالسرطان؛ حيث يمكن استخدام جرعات عالية من العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاع.

إن استخدام علاجات الجينات لإنشاء إجراءات طبية جديدة وحدها أو بالاشتراك مع العلاج المتاح حاليًا (مثل العلاج الكيميائي) ستكون قادرة على استهداف السرطان والسيطرة عليه، ومع ذلك، فإن المشاكل الرئيسة التي تواجه التطبيق السريري للعلاج الجيني هي إيصال الجينات إلى الخلايا المستهدفة والسيطرة على التعبير عن الجين الذي تم تسليمه. مع التقدم في الفحص الجيني وتحديد الأساس الجزيئي للمرض، قد يصبح من الممكن تحديد الأفراد المعرضين للخطر، وتطعيمهم ضد المرض، وبالتالي المساعدة في التشخيص والعلاج المبكر.